MIDD

MIDD Maternally Inherited Diabetes and Deafness 

MIDD udgør 1 % af patienter med diabetes. Over 85 % af befolkningen, der bærer mutationen i mitokondrie-DNA ved position 3243 nuværende symptomer på diabetes. Den gennemsnitlige alder, hvor MIDD patienterne typisk diagnosticeres, er 37 år, men er blevet set at ligge et sted mellem 11 år til 68 år. Af disse diabetespatienter bærer mitokondrie-DNA mutation ved position 3243, 75 % oplever sensorineuralt høretab.
I disse tilfælde vises høretab normalt før indtræden af diabetes og er kendetegnet ved et fald i opfattelsen af høje tone frekvenser. Den tilhørende høretab med diabetes er typisk mere almindelig og hurtigere faldende hos mænd end hos kvinder.

Symptomer
Som foreslået af navnet, MIDD patienter er underlagt sensorineuralt høretab. Det begynder med en reduktion i opfattelsen af frekvenser over ca. 5 Hz som progressivt aftager i årenes løb, til svær hørenedsættelse ved alle frekvenser. Den diabetes, der ledsager høretab kan være magen til type 1-diabetes eller type 2-diabetes; dog type 1-lignende diabetes er den mere almindelige form af de to. MIDD har også været forbundet med en række andre spørgsmål, herunder renal dysfunktion, gastrointestinale problemer, og kardiomyopati.

 

Effekt af mutation på tRNALeu (uur)
Mitokondrier har deres egen cirkulære genom, som indeholder 37 gener, hvoraf 22 kode for tRNA’er. Disse tRNA’er spiller en væsentlig rolle i proteinsyntesen ved at transportere aminosyrer til ribosomet. [1] MIDD er forårsaget af en A til G substitution i mitokondrie-DNA i position 3243, som koder tRNALeu (uur). Denne mutation er typisk i heteroplasmic form. En mutation i dette gen (A3243G) bevirker den native konformation at blive destabiliseret, samt dimerisering i tRNALeu (uur). Uridin ved anticodonet første position af tRNALeu (uur) er normalt postpaid- transkriptionelt ændret for at sikre korrekt codon anerkendelse. En sådan modifikation er kendt som taurin ændring, som er reduceret som følge af ukorrekt struktur tRNALeu (uur). Forkert tRNALeu (uur) struktur resulterer også i reduceret aminoacylering. Mutationen har også vist sig at resultere i nedsat funktion af tRNA og dermed proteinsyntesen.

Metaboliske karakteristika af diabetes i MIDD
Den A3243G mutation i mitokondrie-DNA kan være til stede i en hvilken som helst væv, men det er mere almindeligt til stede i væv med lavere replikation satser såsom muskel.  Tilstedeværelsen af denne mutation kan føre til nedsat iltforbrug som følge af nedsat funktion af respirationskæden og et fald i oxidativ phosphorylering.  Hos nogle patienter er denne reduktion i funktion af respirationskæden foreslås at være forårsaget af ubalancerede mængder af proteiner, der er kodet af mitokondrie-DNA, på grund af tilstedeværelsen af A3243G mutation. [3] Men i andre patienter, den samme mængde mitokondrielle proteiner genereres, men deres stabilitet er kompromitteret på grund af forkert inkorporering af aminosyrer på uur kodoner af den mitokondriske mRNA’er. Dette er et resultat af det muterede tRNALeu (uur) med sin nedsat funktion i proteinsyntese.  Et fald i funktion af den respiratoriske kæde, som følge af en mitokondrie-DNA mutation kan resultere i et fald i ATP-produktion. Dette fald i ATP kunne have skadelige virkninger for andre processer i kroppen. En sådan proces er af insulin fra bugspytkirtlens beta-celler. I bugspytkirtlens beta-celler, præcise niveauer af ATP / ADP regulere åbning og lukning af KATP kanal, der styrer udskillelsen af insulin. Når mutationer i mitokondrier forstyrre ATP / ADP-forhold, kan denne kanal ikke fungere korrekt, og dette kan resultere i at patienten vil være mangelfuld i insulin. [3] Da alder debut er senere i en patients liv, er det blevet foreslået at alder spiller en rolle ved at bidrage, sammen med den reducerede ATP / ADP-forhold, den langsomme forringelse af funktionen af B-celler.

Metaboliske karakteristika for døvhed i MIDD
Høretab, som forårsages af 3243 mitokondrie-DNA mutation, ses i form af gradvis cochlear dysfunktion. Selvom den mekanisme, hvorved mutationen i tRNALeu (uur) forårsager denne dysfunktion af cochlea er stadig under investivation, er det blevet antaget, at der er tale om de ionpumper kræves for lyd transduktion.  Som mutationen i tRNALeu (uur ) fører til ubalancerede mængder eller ustabile respiratoriske kæde enzymer, respiration og oxidativ phosphorylering er reduceret, hvilket fører til lavere niveauer af ATP.  Naturligvis de metabolisk aktive organer i patienten vil blive påvirket af denne ATP-mangel. Inkluderet i disse metabolisk aktive organer er den cochlear stria vascularis. Stria vascularis og hårceller, både væsentligt at lyde transduktion, gøre brug af ionpumper at regulere koncentrationen af ioner, herunder K +, Na + og Ca2 + med ATP. Uden tilstrækkelige niveauer af ATP, er disse koncentrationsgradienter ikke vedligeholdes og dette kan føre til celledød både stria vascularis og hårcellerne, forårsager høretab.

Tabel 1: metabolisk aktive organer, der kan blive berørt af 3243A> G mitokondrie punkt mutation og den tilhørende komplikation:
Påvirkede organ Tilknyttet komplikation
Øre (cochlea) sensorineuralt høretab
Hjernen (Hypothalamus) Kort statur
Eye Macula mønster dystrofi
Heart Hjerteinsufficiens
Nyre Focal segmentær glomerulosklerose
Tarm malabsorption eller forstoppelse
Brain Strokes, atrofi af cerebellum eller cerebrum
Muskel Myopati