Sygdomme af mitokondriel metabolisme

 

Af Salvatore diMauro og Darryl C. De Vivo.

Korrespondance til Salvatore diMauro, Department of Neurology, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, New York 10032.

Mitokondriel dysfunktion producerer syndromer, der involverer muskel og centralnervesystemet
Selvom en eller anden energi hurtigt kan opnås fra glukose eller glykogen gennem anaerob (uden ilt) glykolyse, kommer størstedelen af energien fra oxidation af kulhydrater og fedtsyrer i mitokondrier. Det fælles metaboliske produkt af sukker og fedt er acetyl-CoA, som kommer ind i Krebs-cyklen. Oxidation af et molekyle acetyl-CoA resulterer i reduktionen af tre molekyler NAD og en af FAD. Disse reducerende ækvivalenter strømmer ned af en kæde af bærere gennem en serie af oxidationsreduktionshændelser. Den endelige hydrogen acceptor (et atom, et molekyle eller en ion, der er i stand til at modtage en eller flere elektroner, en proton eller en atomgruppe fra en donor) er molekylært oxygen, og produktet er vand. Den frigjorte energi “aflader” den indre mitokondrie membran, der omdanner mitokondrierne til et veritabelt biologisk batteri. Denne oxidationsproces kobles til ATP-syntese fra ADP og uorganisk phosphat (Pi), katalyseret af mitokondriel ATPase. I betragtning af den enorme mængde information, der er indsamlet siden 1960 om mitokondriel struktur og funktion, er det overraskende, at sygdomme i terminal mitokondriel metabolisme, dvs. Krebs-cyklussens og respiratorisk kæde, kun har tiltrukket de kliniske undersøgers opmærksomhed for nylig.

Indledende antydninger om, at nogle sygdomme skyldes mitokondriel dysfunktion, kommer fra elektronmikroskopiske undersøgelser af muskelbiopsier, der viser fibre med øget antal strukturelt normale eller unormale mitokondrier. Disse fibre har et “ragged (ujævn eller flosset) rødt” udseende i den modificerede Gomori trichrome plet. Fordi diagnosen var baseret på mitokondrielle ændringer i muskelbiopsier, blev disse lidelser oprindeligt mærket mitokondrie myopatier. Det blev imidlertid hurtigt klart, at mange mitokondrielle sygdomme med ragede røde fibre ikke var begrænset til skeletmuskulaturen, men var multisystemforstyrrelser. I disse patienter domineres det kliniske billede ofte af tegn og symptomer på muskel- og hjerne dysfunktion, sandsynligvis på grund af den store afhængighed af disse væv på oxidativ metabolisme. Denne gruppe af lidelser, ofte kaldet mitokondriel encephalo myopatier, indbefatter tre mere almindelige syndromer.

Kendetegnende for mitokondrielle encephalo myopatier.

Det første Kearns-Sayre-syndrom (KSS) er præget af barndomsbegyndelse af progressiv ekstern oftalmoplegi og pigmentgeneration af nethinden. Hjerteblok, cerebellar syndrom eller højt CSF-protein kan også forekomme. Næsten alle tilfælde er sporadiske. Det andet syndrom, myoklonus (trækninger mens man sover) epilepsi med røde fibre (MERRF), er karakteriseret ved myoclonus, ataksi, svaghed og generaliserede anfald. Det tredje syndrom, mitokondriel myopati, encephalopati, mælkesyreose og slagtilfælde (MELAS) påvirker unge børn, der viser forstyrret vækst, episodisk opkastning og hovedpine, anfald og tilbagevendende cerebrale insultioner, der ligner slagtilfælde og forårsager hemiparese, hemianopsi eller kortikal blindhed. I modsætning til KSS er MERRF og MELAS normalt familiære, og analysen af flere stamtavler har dokumenteret ikke-mendelsk moderselskab .

Mitokondriel DNA er arvet moderligt

Hvad gør mitokondrie sygdomme særligt interessant fra et genetisk synspunkt er, at mitokondrierne har sit eget DNA (mtDNA) og dets egne transskriptions- og oversættelsesprocesser. MtDNA koder kun 13 polypeptider; Nukleært DNA (nDNA) styrer syntesen af 90 til 95 % af alle mitokondrielle proteiner. Alle kendte mitokondriel kodede polypeptider er placeret i den indre mitokondrie membran som underenheder af respiratoriske kædekomplekser inklusiv syv underenheder af kompleks I; Apoproteinet af cytochrom b; De tre større underenheder af cytochrom c oxidase, også betegnet kompleks IV; Og to underenheder af ATPase, også betegnet komplekse V. Ved dannelsen af zygot, er næsten alle mitokondrier bidraget af ægget. Derfor overføres mtDNA ved moderens arv på en vertikal, ikke-mendelisk måde. Strengt maternal transmission af mtDNA er blevet dokumenteret hos mennesker ved undersøgelser af restriktionsfragment længde polymorfier (RFLP’er) i DNA fra blodplader. I teorien bør sygdomme forårsaget af mutationer af mtDNA også overføres af moderens arv: en berørt mor burde overføre sygdommen til alle hendes børn, hvis det ikke er for “tærskelvirkning”, som beskrives senere, men kun hendes døtre Ville overføre træk til efterfølgende generationer. Karakteristika, der skelner mødre fra mendelsk arv omfatter følgende:

  1. Antallet af berørte personer i efterfølgende generationer skal være højere end i autosomalt dominerende sygdom, igen, hvis det ikke var for “tærskelvirkning” (se nedenfor).
  2. Arv er moder, som i X-bundet sygdomme, men børn af begge køn påvirkes.
  3. Fordi der er hundreder eller tusinder af kopier af mtDNA i hver celle, afhænger fænotypisk ekspression af et mitokondriel kodet gen af de relative proportioner af mtDNA’er af mutant og vildtype i en celle; Dette betegnes som “tærskel-effekten”.
  4. Fordi mitokondrier replikerer oftere end kerner, kan den relative andel af mutant- og vildtype-mtDNA’er ændres inden for en cellecyklus.
  5. På tidspunktet for celledeling kan andelen af mutante og vildtype-mtDNA’er i de to datterceller skifte, således at de giver forskellige genotyper og muligvis forskellige fænotyper, et fænomen kaldet mitotisk segregering. Moderne arv er blevet dokumenteret i sygdomme på grund af punktmutationer af mtDNA, medens de fleste sygdomme som skyldes mtDNA deletioner eller duplikationer er sporadiske.

Den genetiske klassifikation af mitokondrie sygdomme deler dem i tre grupper

Defekter af mtDNA omfatter punktmutationer og deletioner eller duplikationer. Fra et biokemisk synspunkt vil disse lidelser være forbundet med dysfunktion af respirationskæden, fordi alle 13 subenheder kodet af mtDNA er underenheder af respiratoriske kædekomplekser. Sygdomme som følge af punktmutationer overføres af moderens arv, og antallet er hurtigt steget i løbet af de sidste par år. De vigtigste syndromer omfatter MERRF; MELAS; Leber’s arvelige optiske neuropati (LHON), en lidelse som forårsager blindhed hos unge voksne mænd; Og neurogen atrofi, ataxi og retinitis pigmentosa (NARP), som afhængigt af den relative andel af mutante mitokondrielle genomer i væv kan forårsage en multisystemforstyrrelse hos unge voksne eller en ødelæggende encephalomyopati af barndommen, betegnet Leighs syndrom. Sygdomme som følge af sletninger eller duplikationer er normalt sporadiske af grunde, der ikke er helt klare. De omfatter foruden KSS, isoleret progressiv ekstern oftalmoplegi og Pearson syndrom, en sædvanligvis dødelig infantil lidelse domineret af sideroblastisk anæmi og eksokrin pancreas dysfunktion.

Defekter af nukleart DNA forårsager også mitokondrie sygdomme. Som nævnt ovenfor kodes langt størstedelen af mitokondriel proteiner af nDNA, syntetiseret i cytoplasmaet og “importeres” til mitokondrier gennem en kompleks række trin. Defekter af gener, som koder for proteinerne selv eller kontrollerer importmaskineriet, vil forårsage mitokondrie sygdomme, som vil blive overført af Mendelske arv. Fra et biokemisk synspunkt kan alle områder af mitokondriel metabolisme påvirkes (se nedenfor).

Kommunikationsfejl mellem nDNA og mtDNA kan også forårsage mitokondrie sygdomme. NDNA’et styrer mange funktioner i mtDNA’et, herunder dets replikation. Det er derfor tænkeligt, at mutationer af nukleare gener, som kontrollerer disse funktioner, kan forårsage ændringer i mtDNA’et. To menneskelige sygdomme er blevet tilskrevet denne mekanisme. Den første er forbundet med flere mtDNA deletioner og karakteriseres klinisk ved oftalmoplegi, svaghed i lemmer og respiratoriske muskler og tidlig død. Transmission er som regel autosomal dominant, og det antages, at en mutation i et nukleært gen gør mtDNA tilbøjelig til at udvikle deletioner. Faktisk har koblingsanalyser i et par store stamtavler kortlagt de berørte gener til to forskellige loci, en på kromosom 3 og den anden på kromosom 10, der viser, at disse lidelser er genetisk heterogene. Den anden sygdom er forbundet med mtDNA depletion i et eller flere væv, mere almindeligt i muskel. Afhængigt af det påvirket væv og sværhedsgraden af mtDNA falder, kan det kliniske billede være en hurtigt dødelig medfødt myopati, en lidt mere godartet myopati af barndommen eller en dødelig hepatopati. Transmission ser ud til at være autosomal recessiv eller dominerende, og det er postuleret, at en nDNA-mutation kan påvirke mtDNA-replikation. Som forventet er alle underenheder kodet af mtDNA markant faldet i de ramte væv. Den biokemiske klassifikation af mitokondrie-DNA er baseret på de fem hovedtrin i mitokondriel metabolisme

Disse trin opdeler mitokondrie sygdomme i fem grupper: (i) defekter af mitokondriel transport, (ii) mangler ved substratudnyttelse, (iii) defekter af Krebs-cyklen, (iv) defekter af oxidationsfosforylering Kobling og (v) defekter i respirationskæden.

Alle lidelser undtagen dem i gruppe 5 skyldes defekter af nDNA og overføres af Mendelian arv. Forstyrrelser i respirationskæden kan skyldes defekter af nDNA, mtDNA eller intergenomisk kommunikation. Normalt forårsager mutationer af nDNA isolerede, alvorlige defekter af individuelle respiratoriske komplekser, hvorimod mutationer i mtDNA eller defekter af intergenomisk kommunikation forårsager variabelt alvorlige mangel på mangler i respiratoriske kædekomplekser. Beskrivelsen der følger er baseret på bioc

 

Defekter af mitokondriel transport forstyrrer bevægelsen af molekyler på tværs af den indre mitokondrielle membran, som er tæt reguleret af specifikke translokationssystemer. Karnitin cyklussen er ansvarlig for translokationen af acyl-CoA-thioestere fra cytosolen ind i mitokondrie matrixen. Karnitin cyklussen involverer fire elementer: plasmamembran-karnitin-transportørsystemet, CPT I, carnitin-acylcarnitin-translokasesystemet i den indre mitokondriel membran og CPT II. Genetiske defekter er blevet beskrevet for hvert af disse fire trin, som diskuteret tidligere.

Defekter af substratudnyttelse. Pyruvat dehydrogenase (PDH) mangel kan forårsage ændringer af pyruvatmetabolisme, ligesom defekter af pyruvatcarboxylase som beskrevet tidligere. Over 200 patienter er blevet beskrevet med en forstyrrelse af PDH-komplekset (PDHC). Det kliniske billede indeholder flere fænotyper, der spænder fra en alvorlig ødelæggende metabolisk sygdom i neonatal perioden til et godartet, tilbagevendende syndrom hos ældre børn. Der er betydeligt overlapning klinisk og biokemisk med andre lidelser (se nedenfor).

PDHC katalyserer den irreversible omdannelse af pyruvat til acetyl-CoA  og er afhængig af thiamin og liposyre som cofaktorer. Komplekset har fem enzymer: tre undergår en katalytisk funktion og to underordner en regulerende rolle. De katalytiske komponenter indbefatter PDH, El; Dihydrolipoyl-transacetylase, E2; Og dihydrolipoyl dehydrogenase, E3. De to regulerende enzymer indbefatter PDH-specifik kinese og phospho-PDH-specifik phosphatase. Multienzymkomplekset indeholder ni proteinunderenheder, herunder protein X. Protein X forankrer E3-komponenten til E2-kernen i komplekset. E1a-underenheden er kodet af et gen på den korte arm af X-kromosomet og et gen på kromosom 4. E1β-underenheden er kodet af et gen på kromosom 3, E2-komponenten er kodet af et gen på kromosom 11 og E3-komponent er kodet af et gen på kromosom 7.

Biokemiske defekter er dokumenteret for E1 a-underenheden E2 (et tilfælde), E3 (seks tilfælde), protein X (to tilfælde) og den phospho-PDH-specifikke phosphatase (fire tilfælde). De fleste tilfælde involverer en mutationsfejl i E1 a-underenheden. Begge køn er ligeligt repræsenteret på trods af placeringen af E1a-subunitgenet på X-kromosomet.

Den mest ødelæggende fænotype af PDH-mangel præsenterer i den nyfødte periode. De fleste patienter er mandlige og kritisk syge med en alvorlig metabolisk acidose. Der er forhøjet blod eller CSF-lactatkoncentration og tilhørende forhøjelser af pyruvat og alanin. Disse patienter har anfald, manglende evne til at trives, optisk atrofi, mikrocefali og dysmorfe egenskaber. Flere hjerneabnormiteter er blevet beskrevet, herunder dysmyelinering af cortex, cystisk degenerering af de basale ganglier, ectopiske olivære kerner, hydrocephalus og delvis eller fuldstændig agenese af corpus callosum. En mindre ødelæggende fænotype præsenterer i tidlige barndom. Disse patienter demonstrerer de histopatologiske egenskaber ved Leighs syndrom. Andre patienter, der er ramt af barndommen, overlever med et kronisk neurodegenerativt syndrom manifesteret af mental retardation, mikrocephaly, tilbagevendende anfald, spasticitet, ataksi og dystoni.

Mutationer der involverer E1 a-underenheden opfører sig klinisk som en X-bundet dominerende tilstand. Disse mutationer er normalt dødelige hos drenge under tidlig fødsel. Det kliniske spektrum i den heterozygote pige er mere varieret, lige fra en ødelæggende tilstand i tidlig omgang til mild kronisk encefalopati med mental retardation. Den mindst symptomatiske kvinde kan forårsage berørt mandlige og kvindelige afkom og udgør et væsentligt problem i klinisk diagnose og genetisk rådgivning. Behandlingen er stort set symptomatisk, og prognosen spænder fra dystre til bevogtet. Tiamin, liposyre, ketogen diæt og fysostigmin er blevet forsøgt i forskellige koncentrationer og doser med ujævne resultater. Nogle patienter med periodisk ataksi som følge af PDHC-mangel kan reagere på acetazolamid.

Glutarsyreururi type II, som er en defekt af β-oxidation, kan påvirke muskel udelukkende eller sammen med andre væv. Glutarsyreururi type II, også betegnet multipel acyl-CoA dehydrogenase mangel forårsager normalt respiratorisk nød, hypoglykæmi, hyperammonæmi, systemisk carnitinmangel, nonketotisk metabolisk acidose i nyfødt-perioden og død inden for den første uge. Et par patienter med udbrud i barndommen eller i voksenlivet viste lipidopbevaring-myopati med svaghed eller for tidlig træthed. Kortkædede acyl-CoA-mangel blev beskrevet i en kvinde med proksimal lem svaghed og motionintolerance. Muskelbiopsi viste markant ophobning af lipid dråber. Selvom der ikke blev undersøgt andre væv, syntes defekten at være begrænset til skeletmuskel, hvilket tyder på eksistensen af vævsspecifikke isozymer .

 

Defekter af Krebs-cyklen. Fumarase mangel blev rapporteret hos tre børn med mitokondrielle encephalomyopati. To af dem havde udviklingsforsinkelse siden tidlig fødsel, mikrocefali, hypotoni og cerebral atrofi; En døde ved 8 måneders alder. Den tredje patient var en 3,5-årig, mentalt forsinket pige. Laboratoriet kendetegnende for sygdommen er udskillelsen af udskillelsen af store mængder fumarsyre og i mindre grad ravsyre i urinen. Enzymdefekten er fundet i muskel-, lever- og dyrkede hudfibroblaster .

Defekter af oxidations-phosphoryleringskobling. Det mest kendte eksempel på en sådan defekt er Lufts sygdom eller nonthyroidal hyper metabolisme. Kun to patienter med denne tilstand er blevet rapporteret. Familiehistorien var ikke-bidragende i begge tilfælde. Symptomer startede i barndommen eller tidlig ungdomsår med feber, varmeintolerance, kraftig sved, hvilende tachypnea og dyspnø, polydipsi, polyfagi og mild svaghed. Den basale metaboliske hastighed blev markant forøget hos begge patienter, men alle test af skjoldbruskkirtelfunktion var normale. Muskelbiopsier viste røde fibre og proliferation af kapillærer. Andre væv var morfologisk normale. Undersøgelser af oxidativ phosphorylering i isolerede muskel mitokondrier fra begge patienter viste maksimal respirationsrate selv i fravær af ADP, en indikation for, at åndedrætsbekæmpelsen var tabt. Respirationen fortsatte med høj hastighed uafhængigt af phosphorylering, og energi tabte sig som varme, hvilket forårsagede hypermetabolisme og hypertermi .

Abnormaliteter i respiratoriske kæder identificeres normalt baseret på polarografiske undersøgelser, der viser differentieret svækkelse i evnen til isolerede intakte mitokondrier til at anvende forskellige substrater. For eksempel antyder mangelfuld respiration med NAD-afhængige substrater, såsom pyruvat og malat, men normal respiration med FAD-afhængige substrater, såsom succinat, en isoleret defekt af kompleks I. Mangelfuld respiration med begge typer af substrater i nærvær af aktivitet af normal cytokrom c oxidase, også betegnet kompleks IV, lokaliserer læsionerne til kompleks III.
Polarografiske undersøgelser kan suppleres ved måling af reducerede-minus-oxiderede spektroer af cytokromer, der viser reducerede mængder reducerbare cytokromer a og a3 hos patienter med kompleks IV-mangel og reducerbar cytokrom b hos mange, men ikke alle patienter med kompleks III-mangel. Endelig kan elektrontransport gennem adskilte dele af luftvejskæden måles direkte. Således antyder en isoleret defekt af NADH-cytochrom c-reduktaseaktivitet et problem inden for kompleks I, mens en samtidig defekt af NADH- og succinat-cytochrom c-reduktaseaktiviteter peger på en biokemisk fejl i kompleks III. Funktionen af kompleks III alene kan testes ved at måle aktiviteten af reduceret coenzym Q-cytochrom c-reduktase.

Abnormaliteter i respiratoriske kæde: defekter af kompleks I. Disse er blevet beskrevet hos omkring 25 patienter og synes at forårsage to store kliniske syndromer: ren myopati med træningsintolerance og myalgi, der præsenterer i barndommen eller voksenlivet og multisystemforstyrrelser. Patienter med multisystemforstyrrelse var ikke klinisk homogene: nogle havde en dødelig infantil form af sygdommen, der forårsagede alvorlig medfødt mælkesyreose, hypotoni, anfald, respirationsinsufficiens og dødsfald før alder 3 måneder Andre havde en mindre alvorlig encefalomyopati med udbrud i barndommen eller voksenlivet og karakteriseret ved foreningen i forskellige proportioner af følgende tegn og symptomer: motionintolerance, svaghed, oftalmoplegi, pigment retinopati, optisk atrofi, sensorineuralt høretab, demens, cerebellar Ataxi og pyramide tegn. Denne kliniske heterogenitet er næppe overraskende, når man ser på det store antal proteiner, der omfatter kompleks I, men molekylære defekt hos de fleste patienter er ikke kendt.

Abnormaliteter i respirationskæden: mangler i kompleks II. Disse er ikke fuldt ud karakteriseret hos de få rapporterede patienter, og diagnosen har ofte kun været baseret på et fald i succinat-cytochrom c-reduktaseaktivitet . Det kliniske billede er præget af svær infantil myopati, med mælkesyre oseose i to tilfælde og encephalomyopati i tre tilfælde. Delkompleks II-mangel blev imidlertid dokumenteret i muskel- og dyrkede fibroblaster fra to søstre med klinisk og neuroradiologisk dokumentation for Leighs syndrom, og molekylærgenetisk analyse viste, at begge patienter var homozygote for en punktmutation i kompleksets flavoprotein underenhed  Dette er den første dokumentation for en molekylær defekt i det nukleære genom forbundet med en respiratorisk kædesygdom.

Abnormaliteter i luftvejskæden: Coenzym Q10 (CoQ10) mangel. Denne lidelse er karakteriseret, baseret på fire patienter, der hidtil er beskrevet, af en triade af symptomer i muskler: (i) motion intolerance og tilbagevendende myoglobinuri (Ii) CNS dysfunktion, med anfald eller mental retardation Og (iii) røde fibre og markant forøgede lipid dråber i muskelbiopsien. Biokemisk analyse af muskel viser en partiel blok på niveauet af kompleks III. Dette syndrom er vigtigt at overveje i differentialdiagnosen af tilbagevendende myoglobinurier, fordi patienter har stor fordel af CoQ10 administration. Abnormaliteter i respirationskæden: mangler af kompleks III. Disse har et klinisk billede, der falder ind i en af to grupper: (i) barndom- eller ungdomsbegyndende myopati med eller uden involvering af ekstra okulære muskler og (ii) encefalopati med trænings intolerans, fast svaghed, pigment degeneration af nethinden, sensori neurale hørelse Tab, cerebellar ataxi, pyramidale tegn og demens.

Biokemisk viser nogle patienter mangel på reducerbar cytokrom b, mens andre har normale cytokromspektre. Hos patienter med en normal mængde reducerbar cytochrom b kan defekten involvere det ikke-jernholdige svovlprotein, også betegnet Rieske-protein eller coenzym Q.
I en ung kvinde med kompleks III-mangel-myopati blev den bioenergetiske kapacitet af muskel undersøgt ved [31P] -nuklear magnetisk resonans (NMR). Forholdet mellem phosphocreatin og uorganisk phosphat koncentration (PCr: Pi) blev kraftigt reduceret i hvile, faldt yderligere med mild motion og vendte tilbage til præ-træningsværdier meget langsomt. Behandling med menadion, vitamin K3 og ascorbat, C-vitamin, to forbindelser, hvis redoxpotentialer tillader dem at fungere mellem coenzym Q og cytochrom c, var forbundet med markant forbedring af træningskapaciteten. NMR viste øget PCr: Pi forhold i hvile og forbedrede udnyttelsesgrader efter træning.

Abnormaliteter i respirationskæden: mangler i kompleks IV. Disse lidelser, også betegnet cytokromoxidase (COX) mangel, har kliniske fænotyper, der falder ind i to hovedgrupper: en, hvor myopati er den overvejende eller eksklusive manifestation og en anden, hvor hjernedysfunktion dominerer. I den første gruppe er den mest almindelige lidelse dødelig infantil myopati, der forårsager generel svaghed, åndedrætsinsufficiens og død inden alderen 1 år. Der er mælkesyreose og nyre-dysfunktion med glycosuri, phosphaturia og aminoaciduri, også betegnet DeToni-Fanconi-Debre syndrom. Forbindelsen mellem myopati og cardiopati i samme patient- og myopati og leversygdom i samme familie er også blevet beskrevet.

Hos patienter med ren myopati er COX-mangel begrænset til skeletmuskulatur, sparsomt hjerte, lever og hjerne. Mængden af immunologisk reaktivt enzymprotein er markant faldet i muskel ved enzymbundet immun osorbentassay (ELISA) og ved immun cytokemi af frosne sektioner. Godartet infantil mitokondriel myopati er derimod beskrevet i nogle få børn med svær myopati og mælkesyreose ved fødslen, som derefter forbedrer sig spontant og er næsten normale i 2 år. Denne tilstand skyldes en reversibel COX-mangel. Enzymaktiviteten er markant faldet, <19 % af det normale, i muskelbiopsier taget kort efter fødslen, men vender tilbage til det normale i det første år af livet. Immun ocytokemi og immun otitrering viser normale mængder enzymprotein i alle muskelbiopsier. Denne konklusion adskiller sig fra den virtuelle mangel på CRM hos patienter med dødelig infantil myopati og kan repræsentere en nyttig prognostisk test. Selektiv inddragelse af et eller flere væv og reversibiliteten af muskelfejlen i godartet form indikerer eksistensen af vævsspecifikke og udviklingsregulerede COX-isoenzymer hos mennesker.

Subakut nekrotiserende encephalomyelopati, også betegnet Leighs syndrom, karakteriserer den anden gruppe af lidelser i kompleks IV, domineret af involvering af CNS. Leighs syndrom starter sædvanligvis i barndom eller barndom og er karakteriseret ved psykomotorisk retardation, hjernestammeabnormiteter og apnø. Det patologiske kendetegn består af fokale, symmetriske nekrotiske læsioner fra thalamus til pons, der involverer de ringere oliven og rygsøjlerne i rygmarven. Mikroskopisk viser disse svampede hjerne læsioner demyelinering, vaskulær proliferation og astrocytose. I disse patienter er COX-mangel generaliseret, herunder dyrkede fibroblaster i de fleste, men ikke alle tilfælde. Dette kan være et nyttigt redskab til prænatal diagnose i mindst nogle familier. Immunologiske undersøgelser viser CRM i alle væv. Delvise defekter af COX er blevet rapporteret hos patienter med progressiv ekstern oftalmoplegi og proksimal myopati og hos patienter med encephalomyopati. Den præcise patogene betydning af COX-mangel i disse lidelser forbliver dog usikker.

Abnormaliteter i respirationskæden: defekter af kompleks V, mitokondriel ATPase, er blevet rapporteret hos to patienter. Den ene var en ung kvinde med medfødt, langsomt progressiv myopati; Den anden var en 17-årig dreng, der i en alder af 10 år viste sig at have muskel karnitin mangel. Senere udviklede han en multisystemforstyrrelse præget af svaghed, demens, ataksi, retinopati og perifer neuropati. Hos begge patienter blev respiration af isolerede mitokondrier reduceret med alle substrater, men returneret til normal efter tilsætning af uncouplingsmiddel 1,4-dinitrophenol. Dette fund antyder, at den biokemiske defekt involverede den phosphorylative vej frem for respirationskæden. ATPaseaktiviteten blev reduceret og reageret dårligt på dinitrophenol stimulering.

 

Kilde: National Institutes of Health